冷凍干燥方法就是將含有大量水分的物質,預先進行降溫凍結成固體,然后在真空條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來,并用冷凝方法捕凝升華的水汽,致使物質脫水干燥。冷凍干燥具有避免藥物受熱分解、產品質地疏松、加水后迅速溶解、含水量低(1%～3%)、穩(wěn)定性好、有利貯存、受污染機會少、產品質量高等特點。因此,冷凍干燥在生物工程、醫(yī)療工業(yè)、食品工業(yè)科研等得到了廣泛的應用。如廈門特寶生物工程公司的特爾立、福建天神微生物工程有限公司的胞必佳、廈門建發(fā)制藥公司生產的注射用前列腺素E1和注射用阿昔洛韋等,都屬于冷凍干燥制成的藥品。                        



    1凍干機的性能選擇


    1.1凍干機的容量、規(guī)格,包括擱板面積、冷凝器的捕水量、擱板尺寸、擱板間距等,都應與生產量的大小相匹配。


    1.2擱板正反面都要相當平整,板溫應均勻,一般板與板之間,板的每個點溫差應控制在±1℃內,才能保證整批產品質量均一。


    1.3冷凝器的溫度,應能在2.5h內就可降至所需的溫度,一般在-45℃以下。如果達不到要求,說明冷凝器捕集水蒸汽的能力不夠。
    
    1.4箱體的真空度,空箱測定,應在30min內達到2.66pa,并保證密閉不泄漏。
    
    1.5箱體應采用優(yōu)質不銹鋼材質,設計應合理優(yōu)美,不僅方便清洗,而且要高度耐腐蝕。
    
    1.6凍干機附屬的一些裝置
    
    1.6.1液壓壓塞裝置,用于凍干后在箱內整箱壓塞,可減少生產環(huán)節(jié),又減少污染機會。板層能上下自由移動,有利于箱內清洗,容易接近箱內各個部位。
    
    1.6.2有限量泄漏裝置,用于控制箱內的真空度,有控制的滲入氮氣或清潔空氣,它將有利于二次干燥階段時制品的升溫,可縮短凍干周期2～3h。
    
    
    1.6.3控制系統(tǒng)。最主要的是控制擱板溫度,可通過記錄儀記錄和保存產品溫度、擱板溫度、冷凝器溫度、箱體真空度等。當然聯(lián)鎖報警也是很關鍵的,可提高操作的可靠性,避免產品在操作或配套設施出錯時蒙受損失。
    

    1.7國內凍干機生產廠家有:北京航空工業(yè)研究所、上海浦東冷凍干燥設備廠、上海遠東制藥機械總廠、深圳萬保真空技術有限公司、江陰市藥機設備廠等,并且很多機型由電腦控制,通過壓力控制升華速度、含水量指標、終點控制,操作的可靠性很高。
    
    1.8各個企業(yè)根據(jù)自己的需要選擇進口凍干機或國產凍干機,還應考慮價格、安裝調試、維修保養(yǎng)、零配件供應等售后服務諸多問題。
    
    
    2凍干產品的配方研究對于給定某一物質時,首先應了解其結構與特點,測定其共晶點溫度,然后根據(jù)共晶溫度判斷是否需要加入添加劑(包括賦形劑、穩(wěn)定劑等),如果需要加添加劑,考慮加何種物質和加入量。凍干后,進行外觀、水分等項目觀察與測定,逐漸修改處方和重復試驗,至指標相似或相同為止。
    
    
    3冷凍干燥工藝



    3.1產品的預凍預凍必須在升華干燥前把所有產品凍實。考慮到凍干產品的質量和凍干的經濟性,預凍溫度低于共晶點10℃左右即可,預凍時間一般在2h～4h之間,裝置厚度一般為10mm～15mm為宜,固體物含量4%～25%。產品凍干后的外觀與預凍的速率有關。慢凍后晶格較大,冰晶呈六角對稱型,而速凍則呈樹枝不規(guī)則成型或呈球型,間隙小,升華時阻力大。
    
    
    3.2升華干燥,即第一階段干燥升華前必須在30min內使冷凝器溫度達到-40℃以下(一般在-50℃最為經濟)。開啟真空泵,然后將凍干箱與冷凝器之間的大蝶閥緩緩打開,接著開啟羅茨泵,待凍干箱內真空度達到10pa左右轉入加熱升華干燥。真空度太低會影響升華速率,一般可控制在20～40pa。開啟油加熱器,后開循環(huán)油泵,使油液在擱板內循環(huán)加熱,注意控制好油溫。這一階段要注意:產品冷凍的溫度應低于產品共晶點溫度并確保產品凍牢,產品升華干燥的溫度必須低于其崩解溫度。當全部冰晶排除后,第一階段干燥就完成了,此時約除去全部水分的90%左右。第一階段干燥完成的指示:1從透視窗可見到升華交界面逐步前進到容器底部并消失;2冷凝器溫度下降至升華前的狀態(tài);3凍干箱的壓力下降到接近冷凍器的壓力。
    
    
    
    3.3解析干燥,即第二階段干燥該階段的干燥溫度可足夠的高,只要不燒毀產品和不造成產品過熱而變性即可。各板層制品溫度達到加熱最高溫度,其曲線基本一致,繼續(xù)保溫干燥一段時間,干燥過程即可結束。第二階段干燥后,產品殘余水分的含量視產品種類的要求而定,一般可控制在1%～5%之間。測定凍干物料干燥程度的經驗方法:凍干后,關閉凍干箱與冷凝器之間的真空閥門,這時觀察在30s～60s內,凍干箱內壓力的回升情況(箱體沒有泄漏),如果凍干箱內的壓力沒有明顯的升高,則可以結束凍干。一般關閉1min壓力上升<1pa,殘余水分約在1%～2%之間。
    
    
    4凍干曲線根據(jù)凍干產品的不同性質、凍干機的不同性能,制訂出適宜的凍干曲線,它不僅是手工操作凍干機的依據(jù),而且也是全自動控制凍干機操作的依據(jù)。凍干曲線是凍干箱板溫與時間之間的關系曲線。一般以溫度為縱座標,時間為橫座標,還可以有產品溫度、冷凝器溫度、真空度曲線。